Sherlock Holmes sempre foi o homem mais inteligente em qualquer lugar... até agora. Existe um novo e maior gênio do crime, o Professor Moriarty (Jared Harris), e ele não apenas é igual a Holmes intelectuamente, mas sua capacidade para o mal, aliada a uma completa falta de consciência, podem realmente dar-lhe uma vantagem sobre o famoso detetive. Quando o príncipe herdeiro da Áustria é encontrado morto, a prova, interpretada pelo Inspetor Lestrade (Eddie Marsan), aponta para suicídio. Mas Sherlock Holmes deduz que o príncipe tenha sido vítima de um assassinato, que é apenas uma peça de um quebra-cabeça maior e muito mais portentoso, desenhado pelo professor Moriarty.

Robert Downey Jr. (no papel de Sherlock Holmes)
Jude Law (no papel de Dr. John Watson)
Stephen Fry (no papel de Mycroft Holmes)
Rachel McAdams (no papel de Irene Adler)
Eddie Marsan (no papel de Inspetor Lestrade)
Noomi Rapace (no papel de Sim)
Jared Harris (no papel de Professor Moriarty)
Kelly Reilly (no papel de Mary Morstan)
Geraldine James (no papel de Senhora Hudson)