Doug (Jack Black) e Griff (Paul Rudd) são melhores amigos desde crianças e sempre sonharam em refazer seu filme favorito de todos os tempos: o clássico do cinema, Anaconda. Quando uma crise de meia-idade os leva a finalmente embarcar nessa, eles se aprofundam na Amazônia para começar a filmar. Mas a coisa fica séria quando uma anaconda gigante de verdade aparece, transformando o cenário comicamente caótico do filme em uma situação mortal. O filme que eles estão loucos para fazer pode acabar matando-os...