Depois dos eventos de Enola Holmes, o segundo filme acompanha Enola (Millie Bobby Brown) em um caso "de verdade!". Agora uma detetive de aluguel igual ao seu irmão, Sherlock (Henry Cavill), a detetive assume seu primeiro caso oficial. Animada após resolver seu primeiro caso, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) decide seguir os passos de seu irmão famoso, Sherlock (Henry Cavill), mas descobre que a vida não é fácil para mulheres detetives.

Tendo que enfrentar a dura realidade da vida adulta, ela está prestes a fechar as portas de sua agência quando é contratada por uma garota para investigar um desaparecimento. O caso acaba se tornando mais desafiador do que imaginava, e Enola se vê em um novo mundo cheio de perigos, que vai de sombrias fábricas londrinas aos mais altos escalões da sociedade. Em meio a uma conspiração mortal, Enola precisa recorrer à ajuda de seus amigos e de Sherlock para desvendar o mistério.