Uma década após ter derrotado heroicamente o monstro Kraken, Perseu (Worthington) -- o semideus filho de Zeus (Neeson) -- tenta levar uma vida mais tranquila como pescador e pai de Helio, um menino de 10 anos. Enquanto isso, uma luta pela supremacia surge entre os deuses e os Titãs. Perigosamente enfraquecidos pela falta de devoção dos humanos, os deuses estão perdendo o controle sobre os Titãs encarcerados e sobre seu feroz líder, Cronos, pai dos irmãos Zeus, Hades (Fiennes) e Posseidon (Danny Huston), há muito no poder.

O triunvirato havia derrubado seu poderoso pai há muito tempo, deixando-o apodrecer no sombrio abismo do Tártaro, um calabouço que fica nas profundezas do cavernoso submundo. Perseu não pode ignorar sua verdadeira vocação quando Hades, juntamente com o filho divino de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), quebra sua lealdade e faz um acordo com Cronos para capturar Zeus.

A força dos Titãs aumenta ainda mais quando os poderes divinos restantes de Zeus são desviados e o inferno é desencadeado na Terra. Com a ajuda da rainha guerreira Andrômeda (Rosamund Pike), do filho semideus de Posseidon, Agenor (Toby Kebbell), e do deus caído Hefesto (Bill Nighy), Perseu embarca bravamente em uma perigosa busca no submundo para derrotar os Titãs e salvar Zeus e a humanidade.