Já faz quatro anos que os agentes caçadores de extraterrestres evitaram um desastre interplanetário de proporções gigantescas. Durante este período, Kay retornou à tranquilidade da vida civil, enquanto Jay permanceu trabalhando para a Homens de Preto, uma poderosa agência secreta do governo responsável por todos os assuntos relacionados a seres estranhos na Terra.

Enquanto investigava um crime aparentemente de rotina, Jay desvenda um diabólico plano armado por Serleena (Lara Flynn Boyle), uma Kylothian monstruosa e cruel, disfarçada de modelo sexy de lingerie. Quando Serleena domina todo o prédio dos MIB, o agente Jay só tem uma pessoa a recorrer: seu ex-companheiro MIB, Kay, que anda esquecido numa repartição dos correiros, sem muito lá o que fazer.

Acontece que a dupla está diante de uma luta contra o tempo. Jay tem que convencer Kay a voltar à função de investigador da MIB, antes que a Terra seja totalmente destruída. A triste realidade, porém, é que, apesar de o agente Kay ser o único ser vivo do planeta capaz de salvar a galáxia, ele não possui uma vaga lembrança da época em que trabalhou como agente secreto na Homens de Preto.