Duas jovens americanas, Vicky (Rebecca Hall) e Cristina (Scarlett Johansson) viajam para Barcelona para passar as férias de verão. Vicky é sensível e está com casamento marcado já Cristina é uma aventureira tanto emocionalmente como sexualmente.

Em Barcelona, elas se envolvem em uma série de encontros românticos com Juan Antonio (Javier Bardem), um carismático pintor, que ainda está envolvido com sua ex-esposa tempestuosa Maria Elena (Penélope Cruz). Com o luxuoso visual do Mediterrâneo e a sensualidade de Barcelona, Vicky Cristina Barcelona é uma engraçada e liberal celebração do amor e todas as suas configurações.