Jake Sully (Sam Worthington) é um ex-fuzileiro naval que acabou ficando paraplégico durante uma missão. No entanto, em 2149, ele tem sua vida mudada com a chance de viajar para Pandora, um distante mundo Classe M habitado por uma raça humanóide felina de 3 metros de altura, os Na'vi. Sua missão: ajudar a explorar os recursos do planeta.

Quase seis anos depois, em 2154, ele "dirige" remotamente um híbrido genético de um Na'vi e seu falecido irmão gêmeo idêntico Tom para aprender sobre eles e influenciá-los. Ele se apaixona por Neytiri (Zoe Saldana), a filha mais velha dos líderes tribais locais, achando atraente sua cultura e relacionamento com o planeta.

Agora, ele deve escolher um lado: permanecer leal a seus companheiros humanos (parceiros da corporação de mineração, cientistas e os fuzileiros navais enviados para protegê-los) ou ajudar a proteger os Na'vi e seu planeta.