Ratchet and Clank conta a história de dois heróis improváveis​​, que lutam para impedir um alienígena vil chamado Presidente Drek de destruir todos os planetas na galáxia Solana. Ratchet é o último de sua espécie - uma 'Lombax' que cresceu sozinho um planeta retrógrado sem uma própria família. Clank é um robô com mais cérebro do que músculos.

Quando os dois se deparam com uma perigosa arma capaz de destruir planetas inteiros, eles devem juntar forças com uma equipe de heróis coloridos chamada de "The Galactic Rangers" para salvar a galáxia. Ao longo do caminho, eles vão aprender sobre heroísmo, amizade e a importância de descobrir a própria identidade.

A animação é baseada em uma série de video games disponíveis para os consoles da Sony. Os dois personagens já protagonizaram alguns títulos diferentes em que enfrentam grandes perigos pelo Universo.